Le contexte

Les perturbateurs endocriniens sont un enjeu de société important, qui renvoie à des débats scientifiques, réglementaires, économiques, de gouvernance du risque et de maîtrise de l’innovation. Analyses et positions sont multiples et pour le moins contrastées. 

La  définition a mis longtemps à passer de la science à la réglementation

Le vocable de perturbateur endocrinien a été évoqué pour la première fois le 28 juillet 1991 lors d’une rencontre de scientifiques organisée à Wingspread (Etats-Unis) par la zoologiste Theo Colborn.  La notion provient de l’observation d’espèces animales (oiseaux, alligators, mollusques, poissons) exposées dans la nature, observations qui ont rejoint celles faites sur la femme et ses descendant exposés au distilbène. Cette approche a fait progressivement émerger cet enjeu environnemental et de santé publique.

La définition de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a été proposée en 2002 et mise à jour en 2012, reprise ensuite par l’Union européenne en 2017.

« Un perturbateur endocrinien est une substance ou un mélange de substances qui altère les fonctions du système endocrinien et, de ce fait, induit des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou de (sous-) populations » .

Les mots choisis sont à la racine de la difficulté du sujet, voire de l’âpreté du débat, l’OMS ne parle pas de substances qui  « agissent sur » mais qui « altèrent » , ni de l’induction d’ « effets », mais d’ « effets nocifs ».  De fait les substances, ou agents physiques, voire psychologiques agissant sur le système endocrinien sont nombreuses, et les effets pas forcément nocifs.

Dans la démonstration d’un caractère perturbateur endocrinien il faut articuler les deux aspects, interférence et nocivité. Voire montrer que la nocivité provient de cette interférence.

Les modes d’action sont multiples et requièrent autant d’études

Pour reprendre l’analyse de l’ANSES, on peut aussi se reporter à l’INSERM , plusieurs mécanismes sont décrits. Les PE peuvent :

  • Imiter l’action d’une hormone naturelle et entraîner ainsi la réponse due à cette hormone –> C’est l’effet mimétique ou agoniste.
  • Empêcher une hormone de se fixer à son récepteur et entraver ainsi la transmission du signal hormonal –> C’est l’effet de blocage ou antagoniste.
  • Perturber la production/dégradation, ou la régulation des hormones ou de leurs récepteurs.
  • Perturber le transport d’une hormone dans l’organisme.

Cette complexité est accrue par trois facteurs : – Le caractère non monotone des relations dose-réponse (les effets ne diminuent pas forcément avec la dose, du moins dans une certaine plage de dose) – L’existence de « Fenêtres d’exposition » (la sensibilité aux perturbateurs endocriniens peut varier selon les périodes de la vie) – La possibilité d’« Effets cocktails » (on doit  prendre en compte également l’exposition de l’individu à un mélange de substances chimiques et de comprendre leurs interactions).

S’ajoute le fait que l’espèce humaine n’est pas la seule espèce à protéger.

De nombreux impacts suspectés

Un certain nombre d’affections de la santé humaine sont aujourd’hui suspectées d’être la conséquence d’une exposition aux perturbateurs endocriniens : baisse de la qualité du sperme, augmentation de la fréquence d’anomalies du développement des organes ou de la fonction de reproduction, abaissement de l’âge de la puberté, etc. Le rôle des perturbateurs endocriniens est aussi suspecté dans la survenue de certains cancers hormonodépendants, ainsi que des cas de diabète de type 2, d’obésité ou d’autisme. Un sujet mis en avant aujourd’hui est celui d’une baisse de QI au sein de l’Union européenne.

La contribution à la baisse de la biodiversité est aussi suspectée. Des études sur l’intersexualité des poissons montrent ce type d’effet dans la nature.

De longues listes de substances suspectées et peu de substances « avérées »

Le nombre de substances suspectées est très élevé, on peut évoquer le millier de substances comme le fait l’INSERM et de nombreuses listes circulent, avec parfois des ambiguïtés quand des listes de substances « à investiguer » sont assimilées à des listes de perturbateurs.

Souvent il s’agit de familles de substances qui sont citées, comme les dioxines, les furanes, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), phtalates, bisphénols, parabènes, organochlorés, l’étain et dérivé. Derrière chaque nom il y a des dizaines de substances, avec l’enjeu de savoir si tous les « membres de la famille » ont les mêmes propriétés.

Ces listes sont souvent limitées aux substances chimiques fabriquées. Elles ne mentionnent pas toujours les hormones naturelles, éventuellement synthétisées pour des médicaments humains ou vétérinaires, dont les rejets peuvent agir dans le milieu de façon non intentionnelle (contrairement à l’action sur l’Homme du médicament). Elles ne mentionnent pas forcément les polluants ou les substances interdites depuis longtemps mais persistantes.

Au regard de ces longues listes, des listes plus courtes sont celles des substances investiguées dans divers cadres, et le nombre de substances PE avéré est faible. On en compte par exemple, une vingtaine de familles de substances dans REACh… mais bien plus si on prend chaque substance.

Des activités concernées nombreuses et variées

Les  secteurs industriels et commerciaux  sont tous concernés, indirectement par certains rejets d’installation, par l’utilisation dans leurs produits finis, ou, en fait plus rarement, par leur fabrication.

L’Union Européenne procède actuellement à une évaluation (« fitness check ») de la façon dont les réglementations prennent en compte le sujet des perturbateurs endocriniens entre autres, avec en arrière plan la possibilité de faire un classement commun à toutes comme pour les cancérogènes. Les réglementations en question sont celles des produits chimiques, des jouets, des matériaux de contact alimentaire, des cosmétiques, des produits pharmaceutiques (pour leurs effets sur l’environnement) , les additifs alimentaires, les fertilisants, les déchets et le recyclage, les produits phytosanitaires et biocides, les détergents, les dispositifs médicaux, les équipements électriques et électroniques.  

Une confiance faible dans la régulation

Les polémiques sur le sujet sont nombreuses et sont en soi un signal. Les enquêtes sur la perception des risques permettent de concrétiser les inquiétudes. Le baromètre de l’IRSN sur les risques et leur perception permet d’objectiver ces points.

Un déficit de méthodes d’essai

Des méthodes d’essai existent, notamment sur les mécanismes en lien avec les œstrogènes et androgènes, aussi sur des aspects thyroïdiens et de stéroïdogenèse. Mais le déficit de méthodes d’essai, vis-à-vis de la multiplicité des points à étudier sur la perturbation endocrinienne, est reconnu; d’où l’appel de la Commission Européenne à « obtenir des avancées dans l’élaboration de lignes directrices internationales pour les essais ».  

Le hiatus entre les forts impacts qui peuvent être suggérés par des études épidémiologiques sur le diabète, l’obésité, le QI, et la disponibilité de méthodes d’essai sur ces points est frappant.

Les sujets du neuro-développement ou des troubles métaboliques, cités comme lacunaires, s’inscrivent dans des projets de recherche européens sur la compréhension de mécanismes et le développement de nouvelles méthodes (projets européens de EURION).

Entre ces développements et les méthodes déjà validées, existent heureusement des méthodes plus mûres techniquement et qui feront l’objet de pré-validation dès maintenant. PEPPER appuiera demain celles qui sont aujourd’hui en développement.

Un outil clé de la réglementation : l’essai biologique validé

Pour utiliser une définition dans une approche règlementaire, il faut définir l’expérience qui porte la démonstration.

Pour les produits chimiques il s’agit des essais biologiques, mettant en évidence effets et mécanismes, sur des cellules ou tissus (in vitro), ou sur des organismes entiers (in vitro). Les analogies, les ressemblances et les modélisations biologiques ne sont pas rejetées, mais n’apportent pas le même niveau de « preuve réglementaire ». L’épidémiologie est dans une situation similaire, et évidemment inapplicable pour des substances nouvelles.

La pré-validation est conçue comme un processus amont facilitant et accélérant la validation ultérieure par les organismes internationaux.

Une urgence à sortir de l’insécurité décisionnelle

Le contexte des perturbateurs endocriniens montre une instabilité avec des incertitudes qui s’entrecroisent entre les domaines de la santé de l’Homme et de l’environnement, des actions réglementaires, des implications sur les acteurs économiques et sur la confiance du public.

Les efforts pour accélérer la maîtrise du risque existent aussi dans tous ces domaines. L’Union européenne a défini une stratégie et supporte des projets de recherche. La France a établi sa seconde Stratégie Nationale sur les Perturbateurs Endocriniens et vise à sortir de l’indécision avec des listes demandées à l’ANSES. 

La plateforme de pré-validation s’inscrit dans cet effort pour que les outils de caractérisation soient reconnus au plus vite.

Mais les essais doivent être validés par une instance internationale qui apporte une reconnaissance mutuelle par les pays membres. La validation suppose une garantie de qualité et l’accord des membres sur cette qualité. Le principe est que tous les laboratoires réalisant un « essai » doivent trouver les mêmes résultats. L’essai réalisé suivant la méthode d’essai devient « opposable » par exemple dans les réglementations REACh, Biocides, Phytosanitaires, Directive cadre sur l’eau, Dispositifs Médicaux, etc.

Il y a donc une phase très « technique » et une phase d’approbation.  L’ensemble est porté par l’OCDE, l’EURL ECVAM et la normalisation (ISO).

La longueur du processus est une faiblesse de ce dispositif. Passage de la recherche à un outil opérationnel (la « recherche translationnelle »), importance ensuite des démonstrations de fiabilité, allongent les délais.

Naissance de PEPPER