The context

Endocrine disruptors are an important social issue, which refers to scientific, regulatory, economic debates, risk governance and control of innovation. Analyzes and positions are multiple and at the very least contrasted.

The definition took a long time to move from science to regulation.

The term endocrine disruptor was first mentioned on July 28, 1991 during a meeting of scientists organized in Wing spread (United States) by zoologist Theo Colborn. The concept comes from the observation of animal species (birds, alligators, molluscs, fish) exposed in nature, observations which joined those made on the woman and her descendants exposed to distilbene. This approach has gradually brought to light this environmental and public health issue.

The definition of the World Health Organization (WHO) was proposed in 2002 and updated in 2012, then taken up by the European Union in 2017.

“An endocrine disruptor is a substance or mixture of substances that alters the functions of the endocrine system and thereby induces harmful effects on the health of an intact organism, its descendants or (sub) populations”.

The chosen words are at the root of the difficulty of the subject, even of the bitterness of the debate, the WHO does not speak of substances which “act on” but which “alter”, nor of the induction of “effects” , but “harmful effects”. In fact, the substances, or physical, even psychological agents acting on the endocrine system are numerous, and the effects are not necessarily harmful.

In the demonstration of an endocrine disrupting character it is necessary to articulate the two aspects, interference and harmfulness. Even show that the harmfulness comes from this interference.

Les modes d’action sont multiples et requièrent autant d’études

Pour reprendre l’analyse de l’ANSES (lien https://www.anses.fr/fr/content/les-perturbateurs-endocriniens, on peut aussi se reporter à l’INSERM https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/perturbateurs-endocriniens), plusieurs mécanismes sont décrits. Les perturbateurs endocriniens peuvent :

  • Imitate the action of a natural hormone and thus cause the response due to this hormone. >> It’s the mimetic or agonist effect.
  • Preventing a hormone from attaching to its receptor and thus hindering the transmission of the hormonal signal. >> This is the blocking or antagonistic effect.
  • Disrupt production / breakdown, or regulation of hormones or their receptors.
  • Disrupt the transport of a hormone in the body.

Cette complexité est accrue par trois  facteurs : Le caractère non monotone des  relations dose-réponse (les effets ne diminuent pas forcément avec la dose, du moins dans une certaine plage de dose), l’existence de  « Fenêtres d’exposition »( la sensibilité aux perturbateurs endocriniens peut varier selon les périodes de la vie)  et la possibilité d’« Effets cocktails » (on doit  prendre en compte également l’exposition de l’individu à un mélange de substances chimiques et de comprendre leurs interactions)  

S’ajoute le fait que l’espèce humaine n’est pas la seule espèce à protéger.

De nombreux impacts suspectés

Un certain nombre d’affections de la santé humaine sont aujourd’hui suspectées d’être la conséquence d’une exposition aux perturbateurs endocriniens : baisse de la qualité du sperme, augmentation de la fréquence d’anomalies du développement des organes ou de la fonction de reproduction, abaissement de l’âge de la puberté, etc. Le rôle des perturbateurs endocriniens est aussi suspecté dans la survenue de certains cancers hormonodépendants, ainsi que des cas de diabète de type 2, d’obésité ou d’autisme. Un sujet mis en avant aujourd’hui est celui d’une baisse de QI au sein de l’union européenne.

La contribution à la baisse de la biodiversité est aussi suspectée. Des études sur l’intersexualité des poissons montrent ce type d’effet dans la nature.

De longues listes de substances suspectées et peu de substances « avérées ».

Le nombre de substances suspectées est très élevé, on peut évoquer le millier de substances comme le fait l’inserm et de nombreuses listes circulent, avec parfois des ambiguités quand des listes de substances « à investiguer » sont assimilées à des listes de perturbateurs.

Souvent il s’agit de familles de substances qui sont cités, comme les dioxines, les furanes, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), phtalates, bisphénol A, parabènes, organochlorés, l’étain et dérivé. Derrière chaque nom il y a des dizaines de substances, avec l’enjeu de savoir si tous les « membres de la famille » ont les mêmes propriétés.

Ces listes sont souvent limitées aux substances chimiques fabriquées. Elles ne mentionnent pas toujours les hormones naturelles, éventuellement synthétisées pour des médicaments humains ou vétérinaires, dont les rejets peuvent agir dans le milieu de façon non intentionnelle (contrairement à l’action sur l’homme du médicament). Elles ne mentionnent pas forcément les polluants ou les substances interdites depuis longtemps mais persistantes.

Au regard de ces longues listes, des listes plus courtes sont celles des substances invesiguées dans divers cadres, et le nombre de substances perturbateurs avéré est faible[HP1] . On en compte par exemple, une vingtaine de familles de substances dans REACh… mais bien plus si on prend chaque substance.

Des activités concernées nombreuses et variées

Les  secteurs industriels et commerciaux  sont tous concernés, indirectement par certains rejets d’installation, par l’utilisation dans leurs produits finis, ou, en fait plus rarement, par leur fabrication.

L’Union Européenne procède actuellement à une évaluation (« fitness check ») de la façon dont les règlementations prennent en compte le sujet des perturbateurs endocriniens, avec en arrière plan la possibilité de faire un classement  commun à toutes comme pour les cancérogènes. Les réglementations en question sont celles des produits chimiques, des jouets, des matériau de contact alimentaire, des cosmétiques, des produits pharmaceutiques (pour leurs effets sur l’environnement) , les additifs alimentaires, les fertilisants, les déchets et le recyclage, les produits phytosanitaires et biocides, les détergents, les dispositifs médicaux, les équipemenst électriques et électroniques.  

Société Une confiance faible dans la régulation.

Les polémiques sur le sujet sont nombreuses et sont en soi un signal. Les enquêtes sur la perception des  risques permettent d’objectiver les inquiétudes. Le baromètre de l’IRSN sur les risques et leur perception permet d’objectiver ces points.

Un déficit de méthodes d’essai

Des méthodes d’essai existent, notamment sur les mécanismes en lien avec oestrogènes et androgènes, aussi sur des aspects thyroidiens et de stéroidogénèse. Mais le déficit de méthodes d’essai, vis-à-vis de la multiplicité des points à étudier sur la perturbation endocrinenne, est reconnu. D’où l’appel de la commission européenne à « obtenir des avancées dans l’élaboration de lignes directrices internationales pour les essais ».  

Le hiatus entre les forts impacts qui peuvent être suggérés par des études épidémiologiques sur le diabète, l’obésité, le QI, et la disponibilité de méthodes d’essai sur ces points  est frappant.

Les sujets du neurodéveloppement ou des troubles métaboliques, cités comme lacunaires, s’inscrivent dans des projets de recherche européens sur la compréhension de mécanismes et le développement de nouvelles méthodes (projets européens de EURION https://eurion-cluster.eu).

Entre ces développements et les méthodes déjà validées, existent heureusement des  méthodes plus mûres techniquement et qui feront l’objet de prévalidation dès maintenant. PEPPER appuiera demain celles qui sont aujourd’hui en développement.

Un outil clé de la règlementation :l’essai biologique validé

Pour utiliser une définition dans une approche règlementaire, il faut définir l’expérience qui porte la démonstration.

Pour les  produits chimiques il s’agit des essais biologiques, mettant en évidence effets et mécanismes, sur des cellules ou tissus (in vitro), ou sur des organismes entiers (in vitro). Les analogies et ressemblances et modélisations biologiques ne sont pas rejetées, mais n’apportent pas le même niveau de « preuve règlementaire ». L’épidémiologie est dans une situation similaire, et évidemment inapplicable pour des substances nouvelles.

La prévalidation est conçue comme un processus amont facilitant et accélérant la validation ultérieure par les organismes internationaux.

Une urgence à sortir de l’insécurité décisionnelle.

Le contexte des perturbateurs endocriniens montre une instabilité avec des incertitudes qui s’entrecroisent entre les domaines de la santé de l’homme et de l’environnement, des actions règlementaires, des implications sur les acteurs économiques et sur la confiance du public.

Les efforts pour accélérer la maitrise du risque existent aussi dans tous ces domaines. L’Union européenne a défini une stratégie, et supporte des projets de recherche. La France à établi sa seconde Stratégie Nationale sur les Perturbateurs Endocriniens et vise à sortir de l’indécision avec des listes demandées à l’anses. 

La plate-forme de prévalidation s’inscrit dans cet effort pour que les outils de caractérisation soient reconnus au plus vite.

Mais les essais doivent être validés, par une instance internationale qui apporte une reconnaissance mutuelle par les pays membres. La validation suppose une garantie de qualité, et l’accord des membres sur cette qualité. Le principe est que tous les laboratoires réalisant une « essai » doivent trouver les mêmes résultats.  L’essai réalisé suivant la méthode d’essai devient  « opposable » par exemple dans les règlementations REACh, Biocides, Phytosanitaires…Directive cadre sur l’eau, dispositifs Médicaux, contenants alimentaires.

Il y a donc une phase très « technique » et une phase d’approbation.  L’ensemble est porté par l’OCDE, le centre européen sur les méthodes alternatives (ECVAM), et la normalisation (ISO).

La longueur du processus est une faiblesse de ce dispositif. Passage de la recherche à un outil opérationnel (la « recherche translationnelle »), importance ensuite des démonstrations de fiabilité allongent les délais.